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Unas dieciséis mil neuronas por lado. Es lo que contaron Thomas Ohm, Christian Busch y Jürgen Bohl en el locus coeruleus de veinte cerebros adultos (Neurobiology of Aging, 1997), un núcleo diminuto del tronco del encéfalo que debe su nombre, mancha azul en latín, al pigmento oscuro de sus células. Es algo así como una de cada tres millones de neuronas del encéfalo. Y sin embargo, sus axones llegan a casi toda la corteza.
Gary Aston-Jones y Jonathan Cohen lo recordaban en su revisión de 2005 (Annual Review of Neuroscience): el locus coeruleus es la única fuente de noradrenalina de la corteza cerebral, del cerebelo y del hipocampo. Solo unas pocas regiones quedan casi al margen; el hipotálamo, por ejemplo, toma su noradrenalina sobre todo de grupos de neuronas del bulbo. Un puñado de células en la base del cráneo riega de noradrenalina casi todo lo que está encima.
Algo parecido ocurre con la serotonina, que sale sobre todo de los núcleos del rafe, en la línea media del tronco; con la dopamina, que nace en dos pequeños grupos del mesencéfalo; y con la acetilcolina del prosencéfalo basal. Son sistemas con pocas neuronas, situados en partes antiguas del encéfalo, y con ramas que lo alcanzan casi todo. Esa forma ya dice para qué sirven.
El caso de la acetilcolina del núcleo basal de Meynert ilustra el alcance de estos sistemas mejor que ninguno, porque su pérdida tiene nombre clínico. En 1982, Peter Whitehouse y sus colaboradores describieron en Science la desaparición de neuronas de ese núcleo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y buena parte de la farmacología posterior, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, nació de esa observación. Su beneficio clínico es modesto, y eso también informa: devolver algo de tono a una corteza que se está perdiendo no recupera lo perdido.
La mayor parte de la comunicación del cerebro es rápida y local. Una neurona libera glutamato o GABA en una sinapsis concreta, el receptor de la célula de enfrente abre un canal iónico y, en pocos milisegundos, esa célula se excita o se frena. Es el lenguaje de las coaliciones: mensajes punto a punto que se suman, compiten y deciden.
Los neuromoduladores hablan de otro modo. Actúan sobre todo a través de receptores acoplados a proteínas G, que ponen en marcha cascadas químicas dentro de la célula. Sus efectos tardan más en aparecer y duran más: segundos, minutos, a veces horas. Lo que transmiten a una neurona es cómo responder a lo que le llega: cambian su excitabilidad y la fuerza de sus sinapsis.
Tampoco necesitan una sinapsis para hacerlo. Laurent Descarries y Naguib Mechawar revisaron con microscopía electrónica las terminaciones de estos sistemas (Progress in Brain Research, 2000) y encontraron que muchas de las varicosidades que liberan noradrenalina, serotonina o acetilcolina en la corteza no forman un contacto sináptico definido. Sueltan la sustancia al espacio que rodea a las células, y la sustancia alcanza a todas las que tienen el receptor adecuado. Es comunicación por difusión, como una emisión de radio.
Si las coaliciones neuronales son un parlamento, los neuromoduladores son la política fiscal: fijan los impuestos que gravan cada decisión, y con ellos cambia lo que sale adelante.
La demostración más limpia de lo que eso significa viene de un animal que nadie asocia con el ánimo. Eve Marder lleva décadas estudiando el ganglio estomatogástrico de los crustáceos, un circuito de unas treinta neuronas que controla los movimientos del estómago de cangrejos y langostas. Su cableado se conoce casi célula a célula. Aun así, como resumió en una revisión de 2012 (Neuron), ese mismo circuito produce ritmos distintos según qué neuromoduladores lo bañen. Con las mismas conexiones, hace cosas distintas. Su grupo encontró también lo inverso: Astrid Prinz, Dirk Bucher y Marder mostraron con modelos informáticos que circuitos con propiedades celulares muy distintas pueden producir el mismo ritmo (Nature Neuroscience, 2004). Entre el cableado y la conducta hay más de un camino en las dos direcciones.
El dato, obtenido en crustáceos, deja una advertencia para los cerebros grandes: para saber qué hará un circuito hace falta su mapa de conexiones y, además, la química en la que está sumergido.
Volvamos al locus coeruleus. Su actividad acompaña el grado de alerta a lo largo del día: Gary Aston-Jones y Floyd Bloom vieron en ratas que sus neuronas disparan más en vigilia, menos en el sueño lento y casi nada durante el sueño REM (Journal of Neuroscience, 1981). Aston-Jones y Cohen propusieron en aquella revisión una teoría de la ganancia adaptativa, construida sobre registros en monos. Sus neuronas funcionan en dos modos. En el modo fásico, con una actividad de fondo moderada, disparan ráfagas breves justo cuando aparece algo relevante para la tarea, y esa ráfaga aumenta el contraste de la señal en las regiones que la reciben: lo importante destaca y el ruido se apaga. Es el modo de quien está centrado en lo que hace. En el modo tónico, la actividad de fondo sube, las ráfagas se diluyen y el animal se vuelve distraíble. Parece un fallo, pero según los autores tiene su utilidad: cuando una tarea deja de rendir, la distracción empuja a buscar otra.
De ahí sale una relación en forma de U invertida entre la actividad del locus coeruleus y el rendimiento, la curva que décadas después se leyó en el experimento de Robert Yerkes y John Dodson con ratones, de 1908. Poca noradrenalina, somnolencia. Demasiada, dispersión. El punto óptimo queda en medio y se mueve según la tarea. Los autores proponen además que la corteza orbitofrontal y el cíngulo anterior, que evalúan recompensas y costes, informan al locus coeruleus de cuándo conviene centrarse y cuándo abandonar.
La teoría tiene buen apoyo en animales y encaja con mucha conducta humana, pero no se ha demostrado en personas con la misma resolución. Está entre lo que sospechamos.
Cualquiera que haya trabajado bajo presión conoce la parte derecha de esa curva. Amy Arnsten resumió en Nature Reviews Neuroscience (2009) lo que el estrés agudo hace con la corteza prefrontal: la descarga de noradrenalina y dopamina que lo acompaña, al pasar de cierto nivel, actúa sobre receptores que debilitan la actividad sostenida de sus redes. En niveles moderados, la noradrenalina refuerza esa actividad a través de los receptores alfa-2A; cuando el nivel sube, entran en juego los alfa-1 y los beta, y el efecto se invierte. Es la U invertida escrita en receptores. La corteza que planifica y retiene se desconecta en parte, y los hábitos y las respuestas rápidas de estructuras más antiguas toman el relevo. Gran parte de esos datos son de monos y ratas, pero el patrón explica bien por qué bajo amenaza se piensa peor y se reacciona antes.
Si hay un neuromodulador con fama popular es la serotonina, convertida durante décadas en sinónimo de bienestar, y su déficit, en explicación de la depresión. En 2022, Joanna Moncrieff y sus colaboradores revisaron en Molecular Psychiatry las revisiones y metaanálisis disponibles y no encontraron pruebas consistentes de que la depresión se asocie a una serotonina baja. Sameer Jauhar y otros autores respondieron en la misma revista, un año después, que el sistema serotoninérgico sí está implicado, aunque no como una simple falta de sustancia, y la discusión sigue abierta. Un dato clínico encajó siempre mal con la imagen del depósito vacío: los inhibidores de la recaptación elevan la serotonina disponible en horas, y la mejoría del ánimo, cuando llega, tarda semanas.
Lo que hace la serotonina se está buscando en otra parte. Kayoko Miyazaki y sus colaboradores, en el instituto de Okinawa, modificaron genéticamente cinco ratones para poder activar con luz las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal (Current Biology, 2014). Los animales tenían que esperar ante un orificio para recibir una recompensa. En los ensayos en que la recompensa no llegaba, esperaban de media 12 segundos sin estimulación y 17,5 con ella. La serotonina los volvía más pacientes. Si el resultado se confirma en otras tareas y especies, este sistema regularía el tiempo que uno está dispuesto a aguantar antes de rendirse.
A la dopamina, además de la señal rápida de sorpresa, se le atribuye un nivel de fondo con otra función. Yael Niv, Nathaniel Daw, Daphna Joel y Peter Dayan propusieron que esa dopamina tónica fija el vigor con que actuamos (Psychopharmacology, 2007): cuánto merece la pena moverse rápido cuando el entorno es rico en recompensas, y cuánto cuesta quedarse quieto. El modelo tiene apoyo experimental parcial y encaja con la lentitud de quien ha perdido dopamina. Pietro Mazzoni, Anna Hristova y John Krakauer lo pusieron a prueba en pacientes con enfermedad de Parkinson (Journal of Neuroscience, 2007). Podían hacer movimientos rápidos y precisos cuando se les pedía; lo que tenían alterado era la disposición a hacerlos así por su cuenta. La lentitud del parkinsoniano sería, según esa lectura, en parte un cálculo: el movimiento vigoroso ha dejado de parecerle rentable a su cerebro.
La acetilcolina tiene su propio papel en este reparto. Michael Hasselmo propuso que inclina la corteza hacia lo que llega de fuera, a costa de lo que ya guarda, y que por eso acompaña a la atención y al aprendizaje de lo nuevo (Current Opinion in Neurobiology, 2006). Si estos modelos aciertan, la noradrenalina regula el foco, la serotonina la espera, la dopamina el empuje y la acetilcolina la atención a lo nuevo. La vieja medicina de los humores, que atribuía el temperamento a fluidos que bañaban el cuerpo, se equivocaba en cada detalle; la química que hoy los sustituye tiene nombre, receptor y dosis, y aun así nadie sabe todavía cómo la suma de sus efectos produce algo que podamos llamar estado de ánimo.
Casi todos esos núcleos viven en el tronco del encéfalo, en las partes más antiguas y profundas del órgano, y de ellos depende el tono de la corteza entera. Cuando el oxígeno falta, esa química se desborda.
En un cerebro que funciona, toda esa regulación tiene un coste, y deja una huella visible. En 1966, Daniel Kahneman y Jackson Beatty midieron en Science que la pupila se dilata a medida que se pide retener más cifras en la memoria. Si la frase anterior ha costado leerla, es probable que la pupila de quien la lee se haya abierto un poco.
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Médico de urgencias con cuarenta años de experiencia clínica. Escribe sobre el cerebro, la muerte y el pensamiento crítico, y sobre lo que la ciencia puede y no puede afirmar.
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